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文|胡香赟
近期,万亿市值 " 药王 " 礼来斥资 24 亿美元(超 160 亿人民币)完成的一笔收购,将医药行业的目光重新吸引回细胞与基因治疗(CGT)领域。
被收购企业 Orna Therapeutics 主要从事环状 RNA 研究,核心药物是一款靶向 CD19 的体内 CAR-T,即将步入临床试验阶段。相较动辄百万元一针的传统 CAR-T,体内 CAR-T 是一种有潜力实现 " 物美价廉 " 的细胞疗法。有从业者认为,如果体内 CAR-T 未来能成药,且实现大规模生产,价格可以做到和普通抗体产品类似,有望解决困扰传统 CAR-T 已久的商业化难题。
2025 年,百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维和吉利德 4 家跨国药企就已相继出手并购海外体内 CAR-T 初创公司,涉及总金额近 50 亿美元。如今,礼来的入局,进一步为该赛道的发展前景注入确定性。
反映到国内市场,据 36 氪不完全统计,仅今年前 4 个月,国内体内 CAR-T 概念企业在一级市场的融资金额就接近 20 亿人民币。
"并购而非 BD,说明大型药企已经把体内 CAR-T 视为下一代治疗平台技术,也推动整个领域的估值逻辑从单品种向平台转变。" 西湖云谷智药创始人马丽佳认为。
马丽佳曾任西湖大学生命科学学院特聘研究员,今年初已将实验室搬迁至北京昌平实验室。她具备生物信息学、分子生物学与基础医学交叉背景,长期从事系统生物学和功能基因组学研究工作。2021 年创办西湖云谷智药后,公司便专注于 AI+ 基因治疗领域,自研由 AI 驱动的 AAV(腺相关病毒)衣壳蛋白进化平台 AIdit-CAPSID,并已开发出可用于体内 CAR-T 的 AAV-TCE001,以及靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等多个组织的 AAV 变体。
开发体内 CAR-T 产品的核心就在于靶向 T 细胞的递送载体工具,即如何稳定、高效地把 CAR 基因送入人体。过去一年多时间里,业内初步形成了慢病毒和 LNP 两条主流开发路径,5 家跨国药企的并购也都围绕此展开;受限于 T 细胞特异性靶向的 AAV 载体改造技术难度,选择 AAV 路线的企业并不算多。
马丽佳坦言,自己曾反复被问 " 为什么选择不同的路线 "。但随着研究深入,"AAV 路线从原来被质疑、非共识的状态,到如今已逐渐取得行业关注和信任,这也给资金和临床资源的重新分配带来可能 "。
值得关注的是,今年 3 月下旬,诺奖得主、CRISPR 共同发明者 Jennifer Doudna 创办的体内 CAR-T 公司 Azalea Therapeutics,已联合加州大学旧金山分校(UCSF)Justin Eyquem 团队在 Nature 发布研究称,自研 EDV(包膜递送载体)/AAV 双载体体内 CAR-T 产品在动物实验中实现 "90% 完全缓解 ",在一定程度上为 AAV 技术路线形成背书。去年 11 月,Azalea Therapeutics 曾完成 8200 万美元融资,用于推动体内 CAR-T 疗法的发展。
"90% 缓解率是一个非常不错的、能支撑行业继续深入讨论该技术路线的指标。" 马丽佳解释:" 该研究解决了体内 CAR-T 产品的一个关键问题:在体内实现对 T 细胞靶向递送和基因组内定点插入 CAR 序列,形成体内定点整合 CAR-T 细胞,而非随机插入 T 细胞基因组。"
马丽佳认为,靶向性强、可以定点整合的体内 CAR-T," 可能会是这个赛道中抗肿瘤产品的终极形态 "。因为它规避了随机整合的安全隐患和表达不稳的痛点,能让体内 CAR-T 从短期有效升级为安全、长效、可产业化的技术路线。
" 双载体技术非常新颖,不过,从成药角度,双载体会涉及如何让两个载体协同进入同一个细胞的技术和成本问题,不可避免地带来剂量大幅度提升;同时,AAV 虽已在全球范围内获批 8 款新药,是一种监管认可的技术路径,但 EDV 作为一种全新的、从未用于人体试验的载体,未来的监管审批路径和规模化生产都存在不确定性。" 马丽佳表示。
据介绍,西湖云谷智药与 Doudna/Justin 团队的研究逻辑相似,但仅使用 AAV 单载体,同样实现了 " 动物实验缓解率超过 90%"。
以前述 AAV-TCE001 为例:早期研究数据显示,AAV-TCE001 可高效转导原代 T 细胞,其感染人体 T 细胞的能力显著优于野生型 AAV,生成的 CAR-T 细胞能高效杀伤 B 细胞。此外,在 AI 设计的辅助下,AAV-TCE001 在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝脏累积,极大提高了体内基因治疗的安全性。
今年 2 月,西湖云谷智药联合西湖大学,在国内新顶刊 Vita 上发表了题为 An AAV variant enables human T cell engineering in vivo 的研究。介绍了这一款可以高度特异性靶向人 T 细胞的 AAV 载体,在针对自免类疾病红斑狼疮(SLE)人源化小鼠模型中,它实现了一针生成体内 CAR-T 细胞、注射 6 周后仍维持最高 77.5% 的 CAR-T 水平;疗效上,可以成功清除致病 B 细胞,逆转狼疮肾炎等器官损伤。
另据马丽佳透露,公司计划在今年内启动针对体内 CAR-T 的 IIT(研究者发起临床试验)。" 体内 CAR-T 的产品特点决定了它进入人体后的不可逆性较高,且由于涉及到免疫系统,系统性风险也更复杂。因此,我们倾向于在机制、安全性、剂量窗口设计都相对清晰后再推进临床,并优先选择风险可控的适应症类型,比如自身免疫类疾病。"
总体而言,过去一年多时间里,随着各类临床前数据、并购案的公布,体内 CAR-T 领域目前整体处于多种递送路径共同发展的阶段。
" 部分投资机构和跨国药企在考察项目时,甚至会对每个平台都进行投资,这也证明行业仍处于发展初期,大家对于哪些平台最终能走到最后,并没有明确答案。这个阶段非常考验项目操作团队和投资人对该领域的深度理解和数据解读能力,过程中也会有噪音出现,但无论最终哪条技术路线率先跑通,这场围绕创新疗法的探索最终都将转化为更安全、更可及的治疗方案,惠及广大患者。" 马丽佳期待。
相对稳定、可信的播放入口,通常会有明确的主体信息、清晰的版权或内容声明,应用来源也能在官方渠道或应用商店里验证。反过来,那些只反复强调“免费观看”“高清秒播”“无需会员”的页面,往往更像在做引流,而不是在认真提供观看体验。
“高清视频免费播放”听起来很理想,但“免费”并不必然等于合法或安全。常见套路大致有几类:
1)用“在线播放”做幌子,点击后要求安装播放器、浏览器插件或所谓“加速器”。
2)页面看似有“播放区”,实际一点就新开标签、弹窗广告,甚至触发自动下载。
3)要求输入手机号、验证码,或绑定社交账号后才“放行”。
4)伪装成网盘资源或短链合集,最后引导进收费群、付费解锁,甚至跳到博彩类页面。
判断时可以抓住几个关键点:页面是否过度强调“入口”“最新地址”“防封”“秒开”;播放按钮是否真的可控(能暂停、倍速、切清晰度);是否提出与播放无关的权限请求(短信、通讯录、无障碍权限等);以及是否把“继续观看”和“安装某某App”强行绑定。
不少人搜索“91国产免费在线观看入口”,是因为“以前能看,现在打不开”。背后常见原因包括页面被拦截、域名频繁更换、内容被清理,或者站点本就依赖广告与跳转维持流量。
处理这类情况,建议把重点放在“降低风险”上:
- 遇到强制下载、强制注册、索要短信权限的,直接退出;
- 浏览器提示“不安全连接”“证书异常”“疑似欺诈”,不要忽略;
- 弹窗多、自动跳转多,说明页面以广告收益为主,继续停留只会增加误触概率;
- 如果误点下载,先别安装;已安装的尽快卸载,并检查应用权限与后台自启动;
- 如果曾输入验证码、密码等信息,尽快在原平台修改密码,并开启二次验证(如支持)。
下面这张表可用于快速判断这类“入口页”是否值得继续停留:
| 观察点 | 相对安全的表现 | 风险信号 |
|---|---|---|
| 是否强制安装 | 不安装也能观看/来源清晰可验证 | 不装不让看、诱导下载APK |
| 权限请求 | 与播放无关的权限为零 | 索要短信/通讯录/无障碍权限 |
| 跳转行为 | 点击可预测、无多重跳转 | 一点就开新页、自动下载 |
| 账号验证 | 不要求手机号验证码 | 绑定手机号、频繁要验证码 |
搜索结果里常见“安卓版/苹果版/网页版/最新版”等字样,很多人以为只是同一产品的不同版本。现实中,这种“版本化”经常被用来包装可信度:同一套页面换个皮肤,就分别投放给不同设备用户。尤其是“iOS免签”“安卓直装”“网页版免APP”这类说法,更容易让人放松警惕。
“地区限制”也常被拿来解释“打不开”,页面会提示“切换网络即可观看”,但更常见的目的,是引导你去安装所谓“专用网络工具”。一旦安装,轻则广告推送、浏览器劫持,重则带来账号被盗、支付风险等问题。判断标准其实很简单:如果一个“播放入口”需要你改系统设置、再装多个不明应用,基本就不是在解决观看问题,而是在制造新的风险。
这类关键词之所以常被搜索,说到底是想省钱省事。但在版权不明的“免费入口”里,最容易被忽略的成本是隐私与时间:浏览行为被追踪、搜索首页被劫持、推送广告不断出现,以及下载内容不可控。更现实的是,很多“入口页”会收集设备信息与行为数据用于广告投放;即使你没输入账号密码,也可能留下可识别的设备指纹。
如果你的核心诉求是“清晰、流畅、少广告”,更稳妥的做法反而是选择来源明确、规则透明的平台或应用;即便是免费内容,也尽量在可验证的渠道内完成观看。把“入口”当捷径,往往走进的是绕路。
Q:页面说“免费”,为什么还要我开通会员或付费解锁?
A:常见做法是先用“免费”吸引点击,再以“解锁高清/解锁全集”等名义二次变现,真实性与合规性都难保证。
Q:误装了所谓播放器/加速器,手机开始弹广告怎么办?
A:优先卸载应用;检查浏览器扩展与默认主页;清理可疑的“设备管理/无障碍”等授权;并在系统里关闭不明应用的后台运行与通知权限。
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